作为杀伤性T细胞，CD8+ T细胞是目前上市CAR-T的主要选择，然而，近期，莱布尼茨免疫疗法研究所（LIT）的研究人员证明，除了免疫的杀伤作用之外，这类细胞竟然还能够促进随后的组织伤口愈合过程，而这一促进作用反而会导致癌细胞增值，相关成果发表于《Journal of Experimental Medicine》上。

T细胞在组织修复上的功能

组织再生和重塑是应对由感染、炎症、创伤或其他损伤引起的组织损伤的关键功能，但过度修复也会导致纤维化并支持肿瘤生长。而淋巴细胞近年来已经被证实能够诱导或支持组织修复。

早先的发现例如CD4+的Treg细胞就可以在不同的鼠组织和疾病中具有组织修复功能。这种具有组织修复程序的人组织的Treg细胞现在也被称为效应Treg细胞亚群。

研究人员就想知道CD8+ T细胞作为广泛受用的细胞，是否存在相似情况？

例如在HPV病毒感染的情况中，病毒将正常的人体细胞感染变为了肿瘤细胞，那么这种CD8+ T细胞理应该发挥杀伤性功能消灭这些肿瘤细胞。

但是被感染的组织之后会发生什么是值得探索的。

到底是什么介导的损伤之后的恢复？

伤口愈合实验

在用人类病毒特异性CD8+ T细胞进行的伤口愈合实验中，研究人员观察到感染细胞被破坏后，邻近细胞开始分裂并填补缺口，在这一过程中，活化的CD8+ T细胞培养上清液使得伤口迅速愈合。（下图为不同浓度T细胞再生的情况）

而对这一过程中的生物标志物进行探索则发现生长因子如双调节蛋白（AREG，EGFR的配体）参与了伤口愈合作用。而杀伤性T细胞可以产生这些生长因子，并刺激组织中的其他细胞也产生这些生长因子。除了这些生长因子外，肿瘤坏死因子和IFN-γ等“经典”免疫信使可以增强AREG的作用，支持伤口愈合效果。

CD8+ T细胞的致敏作用可以通过上皮细胞上EGFR的诱导表达以及EGFR配体的诱导产生来解释。

然而，如果杀伤性T细胞在这一过程中产生的生长因子促进了癌症怎么办？

这类问题可能让人联想到经典的PD-1+VEGF（或EGFR TKI）双抑制的联合用药，而事实上，当研究人员将类器官与这类杀伤性T细胞共培养时，确实发现了这一问题。

杀伤性T细胞的双刃剑

研究人员观察到，当活化的杀伤T细胞或其释放的生长因子存在时，这些类器官的数量和大小显著增加。这表明杀伤T细胞介导的伤口愈合过程可以影响复杂的再生过程。

除了这些对组织再生和伤口愈合的积极作用外，同样的杀伤T细胞衍生的生长因子可能会引发癌症等疾病。

特别是在癌症环境下，这一问题更加显著，研究人员在这一过程中观察到活化的杀伤T细胞产生的因子也促进了肿瘤细胞的生长。

双刃剑带来的启发

这种双刃剑的机制带来的并非完全是对CAR-T等治疗方法的担忧，研究人员认为，通过对这种机制的启示，可以依据这一原理对CAR-T细胞进行修饰，比如说，去除杀伤性T细胞致使伤口愈合的能力。

参考来源：

Michael Delacher et al, The effector program of human CD8 T cells supports tissue remodeling, Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20230488